随着全球气候变暖加剧，极端高温事件愈发频繁，热射病（亦称中暑）对人类健康的威胁日益严峻。肝脏损伤是热射病的常见致命并发症，阐释其作用机制是研发防治策略的关键。

近日，浙江中医药大学公共卫生学院2020级博士研究生张国庆在Environmental Health Perspectives杂志上发表了题为Effects of extreme heat exposure on heatstroke and liver injury in mice: The role of PPARα的研究论文。该研究通过小鼠模型发现，极端高温暴露会显著降低小鼠肝脏中PPARα的表达水平，并诱导肝细胞发生“铁死亡”（Ferroptosis）。铁死亡的特征是细胞内铁离子异常堆积和脂质过度氧化，最终破坏肝细胞结构，导致肝功能损伤。

研究进一步发现，通过给予小鼠PPARα激动剂非诺贝特，或是铁死亡抑制剂Fer-1，或是诱导PPARα在肝脏特异性过表达，均能有效预防或改善极端高温暴露引起的核心体温失衡和肝损伤。其核心机制在于PPARα对铁死亡的调控作用，PPARα在通过抑制Hmox1表达调控铁离子稳态进而减少肝脏细胞中Fe2+的蓄积的同时，还通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4轴和FSP1信号通路增强抗氧化系统的作用，从而降低脂质过氧化水平。在上述双重作用下，铁死亡得到显著抑制，因而对热射病合并肝损伤起到有效防治作用。

这项研究揭示了PPARα在中暑合并肝损伤中的核心作用，并阐明了其通过抑制铁死亡发挥效应的分子机制。更为重要的是，研究指出临床上广泛使用的老药非诺贝特可能成为预防和治疗热射病相关肝损伤的一种潜在有效策略，为应对日益严峻的高温健康风险提供了新的科学依据和治疗思路。这一老药新用策略也于2023年10月获得国际发明专利授权。

文章第一作者为浙江中医药大学公共卫生学院2020级博士研究生张国庆（现就职于四川大学华西医院临床营养科），通讯作者为浙江中医药大学公共卫生学院刘翠清教授。

原文链接：

https://ehp.niehs.nih.gov/doi/10.1289/EHP15326