近期，我校陈忠教授、汪仪研究员团队在《Cell Reports》在线发表了题为“Septo-subicular cholinergic circuit promotes seizure development via astrocytic inflammation”的研究论文，首次揭示了背侧下托投射的隔区胆碱能神经亚群在颞叶癫痫中的异质性作用及机制。研究发现背侧下托投射的隔区胆碱能环路通过增强下托星形胶质细胞Caspase-1介导的神经炎症，从而增加兴奋性突触传递并促进癫痫发作的机制，为颞叶癫痫的胆碱能机制解析及治疗新策略的发现提供了新的见解。

癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，全球有超过7000万的癫痫患者。其中，颞叶癫痫（TLE）是最为常见的耐药性癫痫类型，基于“抑制兴奋性谷氨酸能传递或增强抑制性GABA传递功能”的抗发作药物治疗是临床上TLE的首选治疗方式，但仍有超75%的TLE患者因药物无法控制发作被诊断为难治性癫痫。因此解析TLE形成的新机制并寻求更为有效的靶点和新策略是目前研究的前沿热点问题。

基底前脑的胆碱能神经元是海马（TLE常见癫痫病灶）主要的胆碱能输入来源，密切参与TLE的发作进程。课题组前期其中一个研究方向聚焦胆碱能神经参与癫痫的机制，首次揭示了内侧隔核投射到海马CA1/CA3亚区的胆碱能神经传递参与TLE的作用及精确神经环路机制，取得系列研究成果（Biol Psychiat 2020，封面文章，被2次专题评述；CNS Neurosci Therapeut 2021，封面文章，F1000推荐；Neural Regen Res 2023；Epilepsia Open 2024；Acta Pharmacologica Sinica 2025等）。然而，胆碱能神经元参与TLE呈现出多样性的作用，这可能与位于基底前脑的胆碱能神经元在分子分型及投射特征谱中存在异质性密切相关。海马下托是癫痫泛化和耐药形成的重要“门控”脑区，课题组前期研究发现下托GABA能抑制作用的减弱进以及谷氨酸能神经元的超兴奋是导致TLE发作及耐药形成的重要原因（Neuron 2017，F1000推荐；Ann Neurol 2019/2021，F1000推荐；Nat Commun 2022，F1000推荐，J Neurosci 2025等）。基底前脑到下托存在着广泛的胆碱能的投射，然而下托内的胆碱能输入在TLE中的作用特征及机制尚不清楚。

本研究中，研究人员利用逆向示踪病毒、光纤记录、光遗传学、化学遗传学等方法，揭示了基底前脑投射到海马不同亚区的胆碱能神经亚群存在结构异质性，并精确表征了其在隔区的位置分布。功能上，不同于前期报道的CA3和CA1亚区投射的胆碱能神经亚群，选择性激活背侧下托亚区投射的胆碱能神经亚群可以促进TLE的发生。机制研究层面，研究人员利用跨单突触病毒示踪技术、分子生物学、细胞特异性基因干预等方法，发现隔区的胆碱能神经元与背侧下托神经元之间仅存在极少的投射连接，提示其可能不直接快速地调控神经元功能。进一步结合光遗传及光纤记录，发现激活下托胆碱能神经传递不直接调控下托的谷氨酸能神经元活性，而是促进星形胶质细胞的快速激活。激活背侧下托胆碱能神经传递能够通过M3受体促进下托星形胶质细胞Caspase-1的高表达，其通过促进IL-1β炎症通路密切参与了下托投射的胆碱能神经环路的促癫痫作用。Caspase-1/IL-1β通路激活可以增强下托兴奋性谷氨酸能神经环路在慢性癫痫形成的兴奋性增强，从而促进癫痫的发生。本研究的发现将有助于更深入地阐述胆碱能神经在TLE形成中的关键作用及分子机制，丰富胆碱能参与TLE发病的理论基础，并为临床TLE治疗提供精准治疗策略和潜在的药物靶点。

背侧下托投射的隔区胆碱能神经环路参与颞叶癫痫发作的作用及机制

该研究的第一作者为我校附属第一医院博士后（校聘副研究员）王宇，我校药学院博士生张擎阳及博士后（校聘副研究员）费凡为共同第一作者，汪仪研究员为本文的通讯作者。本研究也得到了陈忠教授和Vladimir Parpura院士的帮助和指导。本研究受到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金重大项目、博士后基金等的资助。